© 2022 MJH Life Sciences und OncLive – Neuigkeiten aus der klinischen Onkologie, Einblicke von Krebsexperten.Alle Rechte vorbehalten.2 Clarke Drive Suite 100 Cranbury, NJ 08512© 2022 MJH Life Sciences™ und OncLive – Neuigkeiten aus der klinischen Onkologie, Einblicke von Krebsexperten.Alle Rechte vorbehalten.In den letzten zehn Jahren hat sich das Blatt für Patienten mit Blasenkrebs mit der Einführung der Checkpoint-Blockade und der molekularen Profilerstellung geändert.In den letzten zehn Jahren hat sich das Blatt für Patienten mit Blasenkrebs mit der Einführung der Checkpoint-Blockade und der molekularen Profilerstellung geändert.Diese Fortschritte sind über die One-Size-Fits-Most-Ansätze der intravesikalen Chemotherapie und BCG-Instillation hinausgegangen, und Forscher haben die Wellen von Verbesserungen für Patienten in allen Histologien geritten, um unerfüllte Bedürfnisse bei wiederkehrenden oder verbleibenden Erkrankungen und bei Patientenpopulationen, die für Cisplatin nicht geeignet sind, zu adressieren. 1,2Der Behandlungsstandard diktiert immer noch die Notwendigkeit einer maximalen transurethralen Resektion des Blasentumors, um die Pathologie und das Staging der Krankheit zu unterstützen;Forscher haben jedoch auch nach Möglichkeiten gesucht, Patienten schneller zur Therapie zu bringen, anstatt zu warten und sich auf die Ergebnisse von Gewebeanalysen zu verlassen.1„Die derzeitige Herausforderung in diesem Bereich ist das Tempo der Aktualisierungen.Etwa alle 6 Monate sehen wir neue, wichtige Daten zum Urothelkarzinom, insbesondere im fortgeschrittenen Stadium, aber sogar im nichtmetastasierten Stadium, was unsere Einstellung zur Krankheit und die Art und Weise, wie wir Patienten behandeln sollten, verändert.“ Pedro C. Barata, MD, MSc, sagte in einem Interview mit OncologyLive®.„Eine Herausforderung, die wir als Gemeinschaft bewältigen müssen, besteht darin, sicherzustellen, dass wir mit diesen neuen Daten und der Bedeutung neuartiger Therapien, die für unsere Patienten verfügbar sind, auf dem Laufenden sind.“Barata, medizinischer Urogenitalonkologe am Seidman Cancer Center der Universitätskliniken in Cleveland, Ohio, stellte fest, dass vor zwei Jahren mit der JAVELIN Bladder 100-Studie (NCT02603432) praxisverändernde Daten eintrafen.Die platinbasierte Chemotherapie gilt als Behandlungsstandard bei fortgeschrittener Erkrankung und ist mit einem bescheidenen Überlebensvorteil verbunden, wobei bei bis zu 50 % der Patienten ein objektives Ansprechen und bei bis zu 80 % eine Krankheitskontrolle erreicht wird;Die meisten Patienten entwickeln jedoch eine Behandlungsresistenz.3Die Forscher versuchten, die Wirkung der Erhaltungstherapie mit Avelumab (Bavencio) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkrebs nach Abschluss der Erstlinien-Chemotherapie zu bewerten.Die in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 4 bis 6 Zyklen Gemcitabin plus Cisplatin oder Carboplatin, gefolgt von Avelumab (n = 350) oder best supportive care (n = 350).In der Gesamtpopulation betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) mit Avelumab 23,8 Monate (95 % KI, 19,9–28,8) vs. 15,0 Monate (95 % KI, 13,518,2) mit bester unterstützender Behandlung (BSC; HR, 0,76; 95). % KI, 0,63-092; P = 0,0036).Der Überlebensvorteil war bei 30,9 Monaten zum Datenschnitt in der PD-L1-positiven Kohorte, die Avelumab erhielt (n = 189), ausgeprägter als nach 18,5 Monaten im Kontrollarm (n = 169; HR 0,69; 95 %-KI 0,52– 0,90; P = 0,0064).3 Die 30-Monats-OS-Raten betrugen 43,7 % vs. 33,5 % in der Gesamtpopulation und 51,3 % vs. 38,5 % in den PD-L1-positiven Populationen mit Avelumab bzw. BSC.3Die Chemotherapie bleibt bis heute die beste Behandlungsoption für Patienten, aber die Ergebnisse von JAVELIN Bladder 100 haben die Chemoimmuntherapie als Erfolgsmarker an vorderster Front integriert, was laut Guru P. Sonpavde, MD, die zusätzliche Bedeutung von Tests signalisiert.„Die Bestimmung des PD-L1-Status ist billig.Es ist viel billiger als ein genomisches Profiling des Tumors [und] nimmt viel weniger Zeit in Anspruch.Es ist sehr praktisch und eine Möglichkeit, Patienten zu identifizieren, die [von einem PD-L1-Hemmer] profitieren könnten oder nicht“, sagte Sonpavde in einem Interview mit OncologyLive®.Er ist Direktor der urogenitalen Onkologie und des Christopher-K.-Glanz-Lehrstuhls für Blasenkrebsforschung am AdventHealth Cancer Institute in Orlando, Florida.Sonpavde fügte hinzu, dass der PD-L1-Status in Verbindung mit anderen Faktoren bei der Behandlungsentscheidung eine Rolle spielen wird.„Zum Beispiel ein Patient mit einem sehr hohen, ungünstigen Verhältnis neutrophiler Lymphozyten – was ein schlechter Prognosefaktor ist – oder ein Patient mit reversibler Metastasierung oder niedrigem PD-L1-[Status], das sind möglicherweise nicht die Patienten, mit denen Sie beginnen möchten der PD-1-Hemmer der ersten Wahl“, sagte er.„Darüber sollte man nachdenken, besonders wenn man in diesen Einstellungen viele Optionen hat.Sollten Sie einen Immun-Checkpoint-Inhibitor verabreichen oder sollten Sie andere Medikamente wie Enfortumab Vedotin-Ejfv [Padcev] verabreichen, das in der Zweit- und Drittlinientherapie erhältlich ist?Ich denke, dass dies ein Modell ist, das in der Klinik nützlich sein könnte, wenn man viele Optionen vor sich hat.“Da Fortschritte die Chemoimmuntherapie in den Vordergrund rücken, hat ein Dominoeffekt auch Veränderungen in der Zweitlinieneinstellung ausgelöst.Für Patienten, die für Cisplatin nicht geeignet sind, stellen wirksame Behandlungsoptionen jedoch einen erheblichen ungedeckten Bedarf dar.„Mit Avelumab bringen wir Checkpoint-Inhibitoren an vorderster Front.Das bedeutet, dass die Zweitlinientherapie früher Checkpoint-Inhibitoren waren, und jetzt bekommen wir bei Progression andere Optionen“, sagte Barata und fügte hinzu, dass die klassische Definition für die Behandlung sei, ob Patienten für Cisplatin geeignet oder nicht geeignet seien.„Das Paradigma ändert sich wirklich, weil es möglich ist, Checkpoint-Inhibitoren viel früher zu verabreichen, als wir vor ein paar Jahren begonnen haben, und wir können Antikörper-Wirkstoff-Konjugate erhalten, die vor drei oder vier Jahren wirklich keine Option für uns waren.“Mehrere Studien haben im vergangenen Jahr Daten mit starker klinischer Bedeutung hinzugefügt, was die Notwendigkeit unterstreicht, den Überblick über Präsentationen und veröffentlichte Ergebnisse zu behalten (Tabelle 4-8).Zu den Standardkriterien für Patienten, die für Cisplatin nicht geeignet sind, gehören Patienten mit schlechter Nierenfunktion, Hörverlust Grad 2 oder höher, schlechtem ECOG-Leistungsstatus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder peripherer Neuropathie.2 Die Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs), um diese Lücke zu füllen Die Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms führte zu Enfortumab Vedotin, das an das Protein NECTIN4 bindet und Monomethylauristatin E.4 enthältDer Wirkstoff zeigte Aktivität als Einzelwirkstoff in der Phase-2-EV-201-Studie (NCT03219333) bei für Cisplatin nicht geeigneten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkrebs, die zuvor PD-1/PD-L1-Inhibitoren erhalten hatten.Die FDA genehmigte den Wirkstoff basierend auf der bestätigten Gesamtansprechrate (ORR) von 52 % (95 % KI, 40,8 % – 62,4 %) bei 125 Patienten.Subgruppenanalysen zeigten ein Ansprechen bei Patienten mit primären Tumorlokalisationen im oberen Trakt (ORR, 61 %), bei Patienten mit Lebermetastasen (ORR, 48 %) und bei Patienten, die nicht auf frühere PD-1/PD-L1-Inhibitoren ansprachen ( ORR, 48 %).4,5Der Wirkstoff zeigte auch Synergie in Kombination mit Immuntherapie, insbesondere Pembrolizumab (Keytruda) in Kohorte K der Phase-1/2-Studie EV-103 (NCT03288545) in der Erstlinienbehandlung.9„Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab als Monotherapie haben jeweils eine Antitumoraktivität mit einem Überlebensvorteil bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkrebs gezeigt“, sagte Jonathan E. Rosenberg, MD, in einem Interview mit OncologyLive®.„Enfortumab Vedotin/Pembrolizumab wurde zuvor in der EV-103-Dosiseskalationskohorte A [n = 40] untersucht, die mit einer Ansprechrate von 73,3 % eine ermutigende Sicherheits- und Wirksamkeitsaktivität zeigte.“Rosenberg ist Leiter des Genitourinary Oncology Service in der Division of Solid Tumor Oncology am Memorial Sloan Kettering Cancer Center und Professor für Medizin am Weill Cornell Medical College in New York, New York.„Das OS in dieser Kohorte betrug beeindruckende 26,2 Monate, was in etwa mindestens doppelt so viel ist, wie man mit Gemcitabin- und Carboplatin-basierten Regimen in historischen Daten erwarten könnte, und wahrscheinlich, wie ich vermute, besser als das derzeitige Behandlungsparadigma der Chemotherapie gefolgt von einer Erhaltungstherapie Avelumab, obwohl es keine randomisierten Studien gab“, fügte Rosenberg hinzu.Insgesamt wurden 149 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 76 mit Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab und 73 mit Enfortumab Vedotin allein behandelt wurden.Die bestätigte ORR für Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab betrug 64,5 % und die mediane Ansprechdauer (DOR) wurde nicht erreicht.Die bestätigte ORR für Enfortumab Vedotin allein betrug 45,2 %, mit einer medianen DOR von 13,2 Monaten.9 Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Arme in Kohorte K zu vergleichen.In Bezug auf unerwünschte Ereignisse (UE) beendeten 15,6 % der Patienten, die Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab erhielten, und 24,3 % der Patienten, die Enfortumab Vedotin allein erhielten, die Behandlung aufgrund eines UE.Die häufigsten UE, die bei Patienten beobachtet wurden, die Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab erhielten, waren Müdigkeit, periphere sensorische Neuropathie und Alopezie.Drei behandlungsbedingte UE, die zum Tod führten (3,9 %), wurden in der Kombinationsgruppe und 2 (2,7 %) in der Monotherapiegruppe beobachtet.9 Rosenberg berichtete, dass Hautreaktionen häufiger bei Patienten auftraten, die Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab erhielten, jedoch keine waren ernst.Sonpavde merkte an: „Was wir bisher gesehen haben, deutet darauf hin, dass die Enfortumab-Vedotin/Pembrolizumab-Kombination in der ersten Linie bei Patienten, die für Cisplatin nicht geeignet sind, ziemlich aktiv ist.Wir glauben, dass dies potenziell Auswirkungen auf die Praxis haben könnte.“Er fügte hinzu, dass die EV-103-Studie auch eine Kohorte von Patienten bewertete, die Atezolizumab (Tecentriq) oder Pembrolizumab als Erstlinientherapie erhielten, was bei ausgewählten Patienten eine Option sein könnte.Sacituzumab Govitecan-hziy (Trodelvy) ist ein weiteres ADC mit beschleunigter Zulassung für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom mit Krankheitsprogression unter platinbasierter Chemotherapie und einem Checkpoint-Inhibitor.6 Diese Population stellt eine weitere Patientengruppe dar, für die keine dauerhaften Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen folgenden Pflegestandard.Daten aus der TROPHY-U-01-Studie (NCT03547973) zeigten, dass das Trop-2-gerichtete ADC eine bestätigte ORR von 27,7 % (31 von 113; 95 % KI, 19,6 % - 36,9 %) aufwies, einschließlich einer vollständigen Remission von 5,4 % Rate mit einer medianen DOR von 7,2 Monaten.Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) mit Sacituzumab Govitecan betrug 5,4 Monate (95 % KI, 3,5–6,9) und das mediane OS 10,5 Monate (95 % KI, 8,2–12,3).6 Bestätigende Daten werden in den generiert Phase-3-TROPiCS-04-Studie (NCT04527991).Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) können auch die Behandlungslandschaft für Patienten beeinflussen, die für Cisplatin nicht geeignet sind oder bei denen ein Krankheitsverlauf unter einem Immun-Checkpoint-Inhibitor auftritt, wie die Ergebnisse der multizentrischen Phase-1b-Studie COSMIC-021 (NCT03170960) zeigen, in der die Teilnehmer erhielten Cabozantinib (Cabometyx) plus Atezolizumab.10Drei Kohorten wurden ausgewertet: diejenigen, die keine vorherige Therapie erhalten hatten und für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht geeignet waren (n = 30), diejenigen, die keine vorherige Therapie erhalten hatten und für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie in Frage kamen (n = 30) und diejenigen, die hatten zuvor 1 Immun-Checkpoint-Inhibitor und keine vorherige VEGFR-TKI-Therapie erhalten (n = 31).10Die ORR betrug 20 %, 30 % bzw. 10 %, mit Krankheitskontrollraten von 80 %, 63 % bzw. 61 %.Das mediane PFS und OS für jede der 3 Kohorten betrug 5,6 und 14,3 Monate, 7,8 und 13,5 Monate bzw. 3,0 und 8,2 Monate.Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die Kombination in diesen Kohorten eine ermutigende klinische Aktivität zeigte.10Die rasche Einführung molekularer Tests zeigt noch mehr Nuancen in der Behandlung von Blasenkrebs, wobei rückwirkende und prospektive Analysen umsetzbare Ziele im Raum aufzeigen.FGFR3 ist ein attraktives therapeutisches Ziel bei Blasenkrebs angesichts der 10 % bis 30 %igen Prävalenz von FGFR3-Aberrationen (aktivierende Mutationen oder aberrante Genfusionen) in diesen Tumoren und ihrer präklinischen Empfindlichkeit gegenüber FGFR-gerichteter Therapie.11 Darüber hinaus führen FGFR3-Aberrationen zu onkogenen Signalen über die MAPK- und PI3K-Wege.Aktivierende Mutationen in FGFR3 treten bei 10 % bis 20 % der muskelinvasiven Blasenkrebserkrankungen auf.11Der FGFR-TKI Erdafitinib (Balversa) wurde von der FDA für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit anfälligen FGFR3- oder FGFR2-Genveränderungen zugelassen, die unter einer platinhaltigen Chemotherapie Fortschritte gemacht haben, einschließlich innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter platinhaltiger Chemotherapie Chemotherapie.12 Die Entscheidung basierte auf Daten aus der Phase-2-BLC2001-Studie (NCT02365597).Längerfristige Daten aus BLC2001, die in The Lancet veröffentlicht wurden, zeigten, dass Patienten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,0 Monaten (Bereich 22,7–26,6) mit einer medianen Behandlungsdauer von 5,4 Monaten (Bereich 2,8–9,0) mit dem Erdafitinib-Schema behandelt wurden erreichten eine objektive Ansprechrate von 40 % (95 % KI, 30 %–49 %; n = 40/101).Darüber hinaus zeigten 36 % der 40 ansprechenden Patienten eine partielle Remission und 4 % eine vollständige Remission.41 % der Responder zeigten ein bestes Ansprechen einer stabilen Erkrankung für mindestens 36 Tage, was zu einer allgemeinen Krankheitskontrollrate von 80 % (95 % KI, 72 %–88 %) führte7Das mediane PFS mit Erdafitinib betrug 5,5 Monate (95 % KI, 4,3–6,0) und die 12-Monats-PFS-Rate betrug 21 % (95 % KI, 13 %–29 %).Das mediane OS betrug 11,3 Monate (95 % CI, 9,7–15,2) und die 12-Monats- und 24-Monats-OS-Raten betrugen 49 % (95 % CI, 39 %–59 %) und 31 % (95 % CI, 22). %-40%), bzw.7Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen jeden Grades waren Hyperphosphatämie (Grad 1 oder 2, 76 %; Grad 3, 2 %), Stomatitis (21 % bzw. 14 %), Durchfall (50 % bzw. 4 %) und Trockenheit Mund (45 % und 1 %).Der Anteil der Patienten mit zentraler seröser Retinopathie, die ein bekannter Klasseneffekt von FGFR-Inhibitoren und ein behandlungsbedingtes UE von besonderem Interesse ist, betrug 27 %, und 85 % der Fälle waren Grad 1 oder 2. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von zentraler Die seröse Retinopathie dauerte 53 Tage (Bereich 32–100) für jeden Grad und 94 Tage (Bereich 72–154) für Effekte vom Grad 3.7Das Fehlen von POU2F2 kann das Ansprechen auf eine Avelumab-Erhaltungstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom vorhersagen, so die Ergebnisse einer Analyse von peripheren Blutproben, die in der JAVELIN Bladder 100-Studie entnommen wurden.13 POU2F2, ein Transkriptionsfaktor mit bekannter Rolle bei B -Zellreifung und Teilnahme an T-Zell-abhängiger humoraler Immunität, war stark mit der T-Effektor-Signatur verbunden.13„Im peripheren Blut wurde die Chromatin-Signatur in den peripheren Blutkörperchen, den weißen Blutkörperchen, untersucht, und es wurde festgestellt, dass im peripheren Blut eine Signatur namens POU2F2 fehlt, die von der Chromatin-Signatur abgeleitet wird innerhalb der Kerne dieser weißen Blutkörperchen“, sagte Sonpavde.„Das Fehlen der Signatur im peripheren Blut korrelierte mit erhöhter Genexpression, Immungenexpression im Tumorgewebe und korrelierte mit besseren Ergebnissen bei Erhaltungstherapie mit Avelumab.“Die Analyse zeigte, dass die POU2F2-Expression im Tumor mit einem Überlebensvorteil bei Erhaltungstherapie mit Avelumab verbunden war.Der Nutzen war am größten bei Patienten mit POU2F2-Expression und einer Tumormutationslast über dem medianen Schwellenwert von 7,66 nicht-synonymen Einzelnukleotidvarianten pro MB (HR, 0,69; 95 %-KI, 0,51–0,93).Darüber hinaus war das Fehlen der POU2F2-Schleife in den Blutproben auch mit einem besseren Überlebensvorteil bei Avelumab-Erhaltungstherapie verbunden (HR: 0,62; 95 %-KI: 0,36–1,08).13Die mediane Überlebenswahrscheinlichkeit für die 22 Patienten, die Avelumab erhielten und keine POU2F2-Expression, aber eine geringe Tumormutationslast aufwiesen, betrug 36,99 Monate gegenüber 13,6 Monaten für die 18 Patienten, die nur BSC erhielten.13Ein weiterer Wirkstoff, der bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom Fortschritte macht, ist Disitamab Vedotin (RC48-ADC), ein humanisierter Anti-HER2-ADC.8 Der Wirkstoff wird in 2 Studien untersucht und ist für Patienten mit HER2-positiver Erkrankung, die immunhistochemisch dokumentiert ist (IHC) 2+ oder 3+.In die 2 einarmigen Phase-2-Studien (RC48-C005 [NCT03507166] und RC48-C009 [NCT03809013]) wurden 107 Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen, von denen 64,5 % mindestens 2 Linien einer systemischen Chemotherapie erhalten hatten.Die Patienten erhielten alle 2 Wochen 2 mg/kg Disitamab Vedotin intravenös.Die bestätigte ORR mit dem ADC pro verblindetem unabhängigen Prüfungsausschuss betrug 50,5 %.8In einer Subgruppenanalyse betrug die bestätigte ORR 52,1 % für Patienten mit Lebermetastasen (n = 48) und 55,6 % für Patienten, die zuvor eine PD-1/L1-Behandlung erhalten hatten (n = 27).In Bezug auf die Stratifizierung der HER2-Expression betrug die bestätigte ORR 62,2 % für diejenigen mit HER2 IHC 2+ und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)+ oder mit IHC 3+ (n = 45);55,6 % für HER2 IHC 2+ und FISHunknown-Status (n = 9);und 39,6 % für HER2 IHC 2+ und FISH-negativen Status (n = 53).Die Krankheitskontrollrate betrug 82,2 %.8